Il RoundUp causa infertilità maschile (il NWO e Bill Gates ringraziano)

Riporto questo articolo per sommi capi, che evidenzia come il glifosato, il defoliante/essiccante che è il principio efficace del RoundUp della Monsanto, causa infertilità maschile. Portate pazienza per la traduzione, fatta con GoogleTranslate.

PS cosa c’entra Bill Gates? Non ricordate questo post, in cui lui dichiarava, pubblicamente, che “.. se lavoriamo bene, riusciremo a ridurre la popolazione umana… ” ???

” La bomba ad orologeria dell’infertilità maschile: siamo prossimi all’estinzione umana?”

Il titolo di un articolo di giornale pubblicato nel 2010 [ 1 ] si riferisce ai risultati di decenni di ricerche svolte da Niels Shakkebaek , professore presso l’Università di Copenhagen. L’infertilità maschile è in forte aumento nei paesi industrializzati del mondo , uno su cinque uomini sani di età compresa tra i 18 ei 25 anni producono il numero degli spermatozoi anormali. I problemi iniziano nel grembo materno , dice il Dott. Gillian Lockwood , direttore medico del Midland fertilità servizi nel Regno Unito. Sviluppo del testicolo inizia nella crescita del feto . Fattori incolpati sono troppo manzo nella dieta ricca di aromatici policiclici , l’obesità durante la gravidanza , l’esposizione al fumo , pesticidi , fumi del traffico , plastica e persino soia .

Shakkebaek prima sollevato la questione nel corso di un mini- simposio in occasione della riunione plenaria dei Consigli europei di ricerca medica a Strasburgo nel 2009 . La qualità del seme è in calo nell’ultimo mezzo secolo . Negli uomini senza problemi di fertilità , numero medio di spermatozoi è sceso da 113 x 106-66 x 106/ml . Circa il 20 % dei giovani in diversi paesi europei hanno numero di spermatozoi al di sotto del WHO ( World Health Organization) livello di riferimento di 2o m / ml , e il 40 % di avere livelli inferiori a 40 m / ml associati prolungando il tempo di gravidanza [ 2 ] . Allo stesso tempo, la domanda di tecnologia di riproduzione assistita ( ART) è in crescita. In Danimarca , oltre il 7 % di tutti i bambini nati nel 2007 sono stati concepiti con ART .

Ci sono differenze geografiche nella qualità dello sperma . Uomini finlandesi hanno numero di spermatozoi superiori del 35% rispetto agli uomini danesi , mentre il numero degli spermatozoi scozzesi e francesi sono in mezzo. Il numero degli spermatozoi giapponesi sono a partire da quelle dei danesi , e gli uomini di Singapore hanno numero di spermatozoi ancora più bassi .

L’ evoluzione della qualità del liquido seminale ha implicazioni per la salute in generale, gli uomini con scarsa qualità dello sperma sembrano avere un aumento dei tassi di mortalità e l’aspettativa di vita più breve . L’infertilità è anche strettamente legata a diverse disfunzioni e anomalie degli organi riproduttivi maschili che sono stati in aumento in concomitanza con la sterilità .

L’infertilità è collegata col cancro delle cellule dei testicoli e malformazioni congenite e basso testosterone

Carcinoma a cellule germinali del testicolo ( TGC ) è il cancro più comune nei giovani uomini in molti paesi , associati con seme alterata qualità e tassi di fertilità più bassi anche prima allo sviluppo del cancro . L’incidenza di TGC è aumentata negli ultimi 40 o 50 anni nella maggior parte dei paesi industrializzati coincidenza con la tendenza al declino qualità dello sperma . TGC è iniziata durante lo sviluppo fetale . Le differenze regionali nell’incidenza TGC in Europa seguono lo stesso schema osservato per la qualità dello sperma .

Malformazioni congenite del tratto riproduttivo maschile – testicolo ritenuto e fusione incompleta delle pieghe uretrali che formano il pene – sono tra le più frequenti malformazioni congenite nei maschi umani . Questi due anomalie condividono fattori di rischio comuni , entrambi associati alla fertilità ridotta; il primo malformazione è anche associata a scarsa qualità dello sperma e considerevolmente aumentato rischio di TGC . L’incidenza di queste malformazioni sembrano essere in aumento nel mondo occidentale negli ultimi decenni .

Il testosterone , l’ormone maschile , è il principale motore di sviluppo riproduttivo maschile e funzione. Soppressione dei suoi livelli all’interno del testicolo adulto si spegne spermatogenesi e induce infertilità . Studi di uomini con infertilità idiopatica – per il quale la causa è sconosciuta – e bassa conta spermatica spesso presentano tracce di cellule di Leydig anormali , che producono il testosterone nel testicolo .

In Europa , l’incidenza di TGC e malformazioni congenite del tratto riproduttivo sono state salendo in coincidenza con una tendenza al ribasso dei livelli di qualità dello sperma e testosterone ( anche se ci sono solo i dati per quest’ultima in Danimarca) . Questi disturbi condividono fattori di rischio comuni e sono fattori di rischio per l’un l’altro . Di conseguenza , è stato proposto che le condizioni collettivamente possono rappresentare una sindrome – una sindrome disgenesia testicolare ( TDS ) – causata da un fattore causale sottostante comune , ovvero un cambiamento di stile di vita o una tossina ambientale , soprattutto interferenti endocrini come pesticidi . In particolare , la rivista edita dalla Fondazione europea della scienza ( un organismo ufficiale che coordina programmi di ricerca internazionali in Europa) non riesce a ricordare glifosato in modo esplicito , anche se il suo utilizzo è aumentato più rapidamente tra i pesticidi in Europa e nel resto del mondo a partire dal 1980 a 1990 .

Il declino del testosterone, indipendendentemente dall’età, correlato all’aumento dell’uso del glifosato nei raccolti OGM

In America , c’è stato un declino età – indipendente sostanziale testosterone che non sembra attribuibile a cambiamenti osservati nei fattori esplicativi , tra cui lo stato di salute e le caratteristiche dello stile di vita come il fumo e l’obesità . Le flessioni stimati erano più grandi delle flessioni sezioni trasversali tipicamente associati con l’età .

I dati sono da uomini scelti casualmente vivono in maggior Boston , Massachusetts negli Stati Uniti , non collegato con studi sulle infertilità ma con l’invecchiamento in generale , come notevole perdita di testosterone nel siero è pensato per essere un segno di invecchiamento maschile .

È notevole che il brusco calo dei livelli di testosterone è iniziata subito dopo l’introduzione della (GM) colture geneticamente modificate nel 1994 con concomitante aumento della all’erbicida glifosato utilizzare sul glifosato colture tolleranti GM. Un articolo di rassegna globale ha accusato glifosato per ” la maggior parte delle malattie e condizioni associate a una dieta occidentale ” compresa la sterilità [ 4 ] , sebbene la modalità d’azione preciso , almeno nel caso di infertilità , è chiaro .

Il Roundup è addirittura peggio del glifosato puro

C’è già la prova che il glifosato è un interferente endocrino chimica ( vedi più avanti ) , ma l’entità del problema è molto più grande di quanto sembra . Diverse formulazioni di glifosate variano in tossicità, soprattutto perché alcuni di essi contengono adiuvanti che sono o tossici da soli , oppure esercitare effetti sinergici con glifosato . E ‘ noto da tempo che la formulazione della Monsanto Roundup , l’ erbicida glifosato più usato , è molto più dannoso di glifosato stesso ( rivisto in [ 5 ] Ban OGM Ora , relazione speciale ISIS ) .

Giles- Eric Séralini e colleghi presso l’Università di Caen in Francia, hanno dimostrato chiaramente che POEA ( tallowamine polietossilato , un importante tensioattivo adiuvante in Roundup ) da solo era di gran lunga il più citotossica per diversi tipi di cellule umane , a concentrazioni centesimo a dieci – millesimo quella del stessa e altre formulazioni glifosato senza POEA [ 6 ] . Un altro studio dello stesso laboratorio ha anche mostrato che i danni dell’esposizione Roundup testosterone produrre cellule di Leydig da maturo testicoli di ratti a concentrazioni di un decimo di uso agricolo e ha inizio il 1 ora dopo l’esposizione [ 7 ] . 24-48 h , la stessa formulazione era tossico ad altre cellule che inducono la morte cellulare , in contrasto con glifosato solo, che è tossico solo cellule di Sertoli ( cellule di alimentazione per cellule germinali ) . Dopo 48 h , Roundup induce apoptosi ( morte cellulare programmata che coinvolge frammentazione del DNA ) nelle cellule germinali e in cellule di Sertoli / germinali co – coltura . Alla concentrazione molto bassa , non tossico di 1 ppm , sia Roundup e glifosato sono diminuiti livello di testosterone del 35 % . Questi esperimenti espongono una grande inadeguatezza nella regolamentazione , che considera ancora POEA in Roundup come adiuvante inerte per il quale non è richiesta alcuna valutazione del rischio.

Un esperimento di laboratorio recente mostra che ha Roundup , impatti acuti diretti sul testicolo di mammifero a livelli di esposizione ordini di grandezza al di sotto delle concentrazioni agricole raccomandate.

Esposizione acuta al  Roundup a bassissime concentrazioni uccide le cellule nel testicolo immaturo

Il gruppo di ricerca brasiliano guidata da Ariane Zamoner presso l’Università Federale di Santa Catarina in Florianópolis e Università Federale di Rio Grande do Sul a Porto Alegre , sono ben consapevoli della maggiore tossicità del Roundup rispetto al glifosato , e sono stati richiesto di studiare gli effetti del Roundup per l’alta prevalenza di disfunzione riproduttiva tra i lavoratori agricoli professionalmente esposti al diserbante . Si guardarono a concentrazioni di Roundup 2-3 ordini di grandezza al di sotto del 10 000-20 000 ppm ( 10 – 20g / L) utilizzati in agricoltura , che è abbastanza realistico in termini di livelli di esposizione per i lavoratori agricoli e dei membri del close pubblico o entro il ventaglio di spruzzatura [ 8 ] .

I ricercatori hanno scoperto che una breve esposizione al Roundup a 36 ppm ( 0,036 g / L) per 30 minuti è stata sufficiente per indurre stress ossidativo ( un fallimento del metabolismo energetico , vedere in seguito) e attivano diverse vie sollecitazione -risposta che portano alla morte cellulare nella prima – pubertà testicoli di ratti .

Il team ha concluso [ 8 ] : ” Complessivamente , i disturbi Ca2 + – mediata di glifosato Roundup nelle cellule del testicolo di ratto circa 36 ppm , possono contribuire agli effetti sulla riproduzione osservati nei lavoratori agricoli maschi esposti a questo pesticida in età prepuberale . ”

Meccanismo di azione

Il team ha scoperto che il Roundup aumenta Ca2 + concentrazione aprendo canali del Ca2 + di tipo L – voltaggio -dipendenti – consentendo in tal modo Ca2 + di entrare nelle cellule – così come mira il reticolo endoplasmatico IP3 ( inositolo trifosfato) e recettori rianodinici (sia Ca2 + rilascio canali) , portando a rilascio di Ca2 + e il sovraccarico all’interno delle cellule , scatenando la morte delle cellule . I meccanismi coinvolti sono stati desunti da esperimenti con inibitori specifici che annullavano l’effetto di Roundup così come Ca2 + ; e confermato dall’aumento del tracciante radioattivo 45Ca2 + assorbimento da parte del testicolo incubate con Roundup a 36 ppm. Questi eventi sono stati impediti dagli antiossidanti Trolox e acido ascorbico , che contrastano le specie reattive dell’ossigeno ( vedi sotto ), responsabili dello stress ossidativo . Activated protein chinasi C , fosfatidilinositolo 3 – chinasi , e le proteine ​​chinasi mitogeno -attivata come ERK1 / 2 e p38MAPK tutti un ruolo nel provocare afflusso e morte cellulare Ca2 + .

Roundup diminuisce anche i livelli di glutatione ridotto ( GSH , proprio antiossidanti del tessuto ), come coerenti con lo stress ossidativo , e aumenta la quantità di acido tiobarbiturico specie reattive ( TBARS ) e carbonili proteici , che sono segni di danno ossidativo da specie reattive dell’ossigeno ai lipidi e proteine ​​rispettivamente . L’esposizione a Roundup stimola l’attività di un intero insieme di enzimi che sostengono la down- regolazione dei livelli di GSH .

Il team di ricerca ha esaminato l’esposizione Roundup acuta sia tutto immaturo testicolo di ratto Wistar e isolate cellule del Sertoli in coltura ; ed i risultati erano molto simili nei due sistemi .

Sulla base dei risultati sperimentali , la squadra propone che la tossicità Roundup è dovuto al Ca2 + sovraccarico , con conseguente cella di segnalazione di errore , una risposta allo stress e / o difesa antiossidante impoverito , che contribuiscono alla morte delle cellule di Sertoli , incidendo quindi sulla fertilità maschile .

I nuovi risultati sono coerenti con il noto coinvolgimento di Ca2 + nella morte cellulare da stress ossidativo . Lo stress ossidativo provoca Ca2 + nel citoplasma dall’ambiente extracellulare e dal reticolo endoplasmatico [ 9 ] . L’aumento della concentrazione di Ca2 + nel citoplasma a sua volta causa di Ca2 + nei mitocondri e nuclei . Nei mitocondri , Ca2 + accelera l’ interruzione della normale metabolismo ossidativo che porta alla morte delle cellule necrotiche . In nuclei , Ca2 + modula la trascrizione genica e nucleasi che controllano l’apoptosi ( morte cellulare programmata che coinvolge frammentazione del DNA ) .

C’è già la prova che il glifosato può agire come un distruttore endocrino sia per i maschi e femmine , alterando l’attività dell’aromatasi , estrogeni regolati i geni , e livelli di testosterone nei ratti [ 10 ] . Ma Roundup agisce attraverso diversi meccanismi. L’esposizione Roundup durante la gravidanza e l’allattamento a un livello che non hanno provocato tossicità materna nei ratti Wistar , tuttavia, ha indotto effetti riproduttivi avversi nella prole di sesso maschile , tra cui una ridotta produzione di spermatozoi al giorno durante l’età adulta , aumento di spermatozoi anormali , e il basso livello sierico di testosterone durante la pubertà . In esposto prole femminile , solo un ritardo nella apertura del canale vaginale è stato osservato [ 11 ] .

Lo stress ossidativo ed endocrino specifico del Roundup

La chiave per comprendere l’azione di Roundup sulla sterilità maschile è la specie reattive dell’ossigeno ( ROS ) generate a stress ossidativo ( vedi [ 12 , 13 ] il corpo non brucia Acqua e Vivere con l’ossigeno , SiS 43 ) . Non solo i ROS implicato in quasi tutte le malattie umane croniche tra cui il cancro [14 ] ( il cancro una malattia Redox , SiS 54 ) , ma anche svolgere un ruolo fondamentale nella patogenesi di molti processi riproduttivi come descritto in una recensione pubblicata nel 2003 [ 15 ] . In fattore di infertilità maschile , lo stress ossidativo attacca i lipidi della membrana plasmatica degli spermatozoi e l’integrità del DNA nel nucleo degli spermatozoi . Inoltre , i ROS inducono danno al DNA , accelerare la morte delle cellule germinali e diminuire il numero degli spermatozoi , contribuendo in tal modo alla sterilità maschile .

ROS è così strettamente legata alla sterilità maschile che i maschi infertili che generano alti livelli di ROS sono 7 volte meno probabilità di iniziare una gravidanza rispetto a quelli con bassi livelli di ROS . Una meta- analisi ha dimostrato che i livelli di ROS erano significativamente correlati con il tasso di fecondazione in coppie in fase di fecondazione in vitro [ 16 ] .

Ashok Agarwal presso il Centro di Ricerche Avanzate in Riproduzione Umana , infertilità e la funzione sessuale , Cleveland Ohio negli Stati Uniti, ha condotto uno studio retrospettivo su 132 fattore maschile di infertilità ( IFM ) pazienti (insufficienza di avviare una gravidanza con il partner fertile dopo un anno di rapporti sessuali non protetti ) costituito da 24 con tutti i parametri spermatici normali , 38 con tutti parametro anormale e il resto di 1 o più parametri anormali [17] . Essi hanno scoperto che i 34 normali donatori sani (controlli) avevano concentrazioni di spermatozoi significativamente più alti , motilità e morfologia rispetto a tutti i pazienti IFM. C’è stata una significativa associazione tra MFI e il ROS , con odds ratio di 4.25 , indipendentemente parametri spermatici e l’età . Essi hanno concluso che l’alta ROS è un marcatore indipendente di IFM , indipendentemente dal fatto che questi pazienti hanno parametri seminali normali o anormali . Hanno proposto che misura ROS dovrebbe essere inclusa una parte della valutazione infertilità idiopatica , e il trattamento con antiossidanti possono essere utili per tali brevetti .

ROS sono generati come intermedi nel processo metabolico centrale in cui organismi che respirano ossigeno ottenere energia per alimentare tutte le loro attività . Il metabolismo energetico avviene nei mitocondri , le piccole centrali elettriche membranose all’interno delle cellule in cui frammenti di degradazione del glucosio vengono ossidati in ultima analisi, in anidride carbonica e acqua . Si tratta di un processo strettamente accoppiati di fosforilazione ossidativa in cui gli elettroni e protoni vengono estratti dai frammenti chimici , con elettroni trasportati lungo la catena di trasporto degli elettroni e protoni trasportati upthe gradiente protonico , in modo che la loro energia può essere sfruttato per produrre ATP ( adenosina trifosfato , l’energia universale intermedia del corpo ) ( per una buona sintesi dell’intero processo vedere i capitoli 21 e 22 [ 18 ] Living_Rainbow_H2O , pubblicazione ISIS ) . Durante questo processo strettamente accoppiati , i ROS vengono generati come intermedi parzialmente ossidati [13] . Di conseguenza , disturbi che disaccoppiare la fosforilazione ossidativa portare ad un fallimento di ossidazione e rilasciano gli intermedi ROS parzialmente ossidati e dannose nella cella , con conseguente stress ossidativo .

E ‘ molto probabile che l’obiettivo primario di Roundup , in particolare la sua tensioattivo POEA , è mitocondri , che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo degli spermatozoi e la motilità degli spermatozoi [ 19 ] . Inoltre , l’infertilità maschile potrebbe derivare dai danni ROS al DNA mitocondriale .

Francisco Peixoto presso l’Università di Trás -os – Montes , Real , in Portogallo, ha confrontato gli effetti del Roundup con glifosato su isolati di ratto mitocondri di fegato [ 20 ] e ha trovato differenze drammatiche . Roundup crolla il potenziale transmembrana dei mitocondri e disaccoppia la fosforilazione ossidativa , deprimendo i tassi di ossidazione , con effetti a partire da 0,5 mm ( 7,5 ppm) . Questi effetti sono molto probabilmente dovuto non specifico permeazione della membrana mitocondriale Roundup o suo POEA adiuvante . Inoltre , Roundup specificamente inibito succinato deidrogenasi , succinato citocromo c riduttasi , e ATP sintasi e ATPasi , enzimi chiave nella fosforilazione ossidativa . Glifosato , d’altra parte, non ha effetti significativi sulla funzione dei mitocondri fino alla concentrazione più elevata utilizzata , 15 mM ( 253,5 ppm )

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“The infertility timebomb: are men facing extinction?”

The headline of a newspaper article published in 2010 [1] refers to findings from decades of research carried out by Niels Shakkebaek, a professor at University of Copenhagen. Male infertility has been rising sharply in industrialized countries worldwide, one in five healthy men between the ages of 18 and 25 produce abnormal sperm counts. The problems start in the womb, says Dr. Gillian Lockwood, medical director of Midland Fertility Services in the UK. Testis development begins in the growing foetus. Factors blamed include too much beef in the diet rich in polycyclic aromatics, obesity during pregnancy, exposure to smoke, pesticides, traffic fumes, plastics and even soybeans.

Shakkebaek first highlighted the issue during a mini symposium at the European Medical Research Councils plenary meeting in Strasbourg in 2009. Semen quality has been declining in the past half century. In men without fertility problems, average sperm count dropped from 113 x 10⁶ to 66 x 10⁶/ml. About 20 % of young men in various European countries have sperm counts below the WHO (World Health Organization) reference level of 2o m/ml, and 40 % of have levels below 40 m/ml associated with prolonging the time to pregnancy [2]. Concomitantly, the demand for assisted reproductive technology (ART) is growing. In Denmark, more than 7 % of all children born in 2007 were conceived using ART.

There are geographical differences in semen quality. Finnish men have 35 % higher sperm counts than Danish men, while Scottish and French sperm counts are in between. Japanese sperm counts are as low as those of the Danes, and Singapore men have even lower sperm counts.

The trend in semen quality has implications for health in general, as men with poor semen quality seem to have increased mortality rates and shorter life expectancy. Infertility is also closely linked to several dysfunctions and abnormalities of male reproductive organs that have been rising concomitantly with infertility.

Infertility trend associated with testicular germ cell cancer, congenital malformations & low testosterone

Testicular germ cell cancer (TGC) is the commonest cancer in young men in many countries, associated with impaired semen quality and lower fertility rates even prior to cancer development. The incidence of TGC has been increasing over the past 40 to 50 years in the majority of industrialized countries coincidentally with the declining trend in semen quality. TGC is initiated during foetal development. The regional differences in TGC incidence in Europe follow the same pattern as observed for semen quality.

Congenital malformations of the male reproductive tract – undescended testis and incomplete fusion of the urethral folds that form the penis – are among the most frequent congenital malformations in human males. These two abnormalities share common risk factors, both associated with reduced fertility; the first malformation is also associated with poor semen quality and considerably increased risk of TGC. Incidences of these malformations appear to have been increasing in the Western world over recent decades.

Testosterone, the male hormone, is the major driver of male reproductive development and function. Suppression of its levels within the adult testis shuts down spermatogenesis and induces infertility. Studies of men with idiopathic infertility – for which the cause is unknown – and low sperm counts often show evidence of abnormal Leydig cells, which produce testosterone in the testis.

In Europe, incidences of TGC and congenital reproductive tract malformations have been going up coincidentally with a downward trend in semen quality and testosterone levels (although there are only data for the latter in Denmark). These disorders share common risk factors and are risk factors for one another. Consequently, it has been proposed that the conditions collectively may represent a syndrome – a testicular dysgenesis syndrome (TDS) – caused by a common underlying causal factor, which is either a change in lifestyle or an environmental toxin, especially endocrine disrupting chemicals such as pesticides. Notably, the review published by the European Science Foundation (an official body that coordinates international research programmes in Europe) fails to mention glyphosate explicitly, even though its use has been rising most rapidly among pesticides in Europe and in the rest of the world since the 1980s to 1990s.

Age-independent testosterone decline reflects rise in glyphosate use with GM crops

In America, there has been a substantial age-independent decline in testosterone that does not appear attributable to observed changes in explanatory factors including health status and lifestyle characteristics such as smoking and obesity. The estimated declines were larger than the cross sectional declines typically associated with age, as shown in Figure 1 [3].

Figure 1   Age-independent decline in serum testosterone in America

The data are from randomly selected men living in greater Boston, Massachusetts in the United States, not connected with studies on infertility but with aging in general, as considerable loss of serum testosterone is thought to be a mark of male aging.

It is notable that the steep decline in testosterone levels began just after the introduction of genetically modified (GM) crops in 1994 with concomitant increase in glyphosate herbicides use on glyphosate tolerant GM crops.  A comprehensive review article has blamed glyphosate for “most of the diseases and conditions associated with a Western diet” including infertility [4], although the precise mode of action, at least in the case of infertility, remains unclear.

Roundup more damaging than glyphosate

There is already evidence that glyphosate is an endocrine disrupting chemical (see later), but the extent of the problem is far greater than it appears. Different glyphosate formulations vary in toxicity, mainly because some of them contain adjuvants that are either toxic by themselves, or else exert synergistic effects with glyphosate. It has long been known that Monsanto’s formulation Roundup, the most widely used glyphosate herbicide, is far more damaging than glyphosate itself (reviewed in [5] Ban GMOs Now, ISIS special report).

Giles-Eric Séralini  and colleagues at University of Caen in France clearly demonstrated that POEA (polyethoxylated tallowamine, a major adjuvant surfactant in Roundup) alone was by far the most cytotoxic for several human cell types, at concentrations a hundredth to ten-thousandth that of glyphosate itself and other formulations without POEA [6]. Another study from the same laboratory also showed that Roundup exposure damages testosterone producing Leydig cells from mature rat testis at concentrations a tenth of agricultural use and beginning 1 hour after exposure [7]. Within 24-48 h, the same formulation was toxic to other cells inducing cell death, in contrast to glyphosate alone, which is only toxic to Sertoli cells (feeder cells for germ cells). At 48 h, Roundup induces apoptosis (programmed cell death involving DNA fragmentation) in germ cells and in Sertoli/germ cells co-culture. At the very low, non-toxic concentration of 1 ppm, both Roundup and glyphosate decreased testosterone level by 35 %. These experiments expose a major inadequacy in the regulatory regime, which still regards POEA in Roundup as an inert adjuvant for which no risk assessment is required.

A recent laboratory experiment shows that Roundup has direct, acute impacts on the mammalian testis at levels of exposure orders of magnitude below recommended agricultural concentrations.

Acute Roundup exposure at very low concentrations kills cells in the immature testis

The Brazilian research team led by Ariane Zamoner at the Federal University of Santa Catarina in Florianópolis, and Federal University of Rio Grande do Sul in Porto Alegre, are well aware of the increased toxicity of Roundup compared with glyphosate, and were prompted to investigate the effects of Roundup by the high prevalence of reproductive dysfunction among agricultural workers occupationally exposed to the herbicide.  They  looked at concentrations of Roundup 2 to 3 orders of magnitude below the 10 000 to 20 000 ppm (10-20g/L) used in agriculture, which is quite realistic in terms of exposure levels for agricultural workers and members of the general public close to or within the spraying range [8].

The researchers found that brief exposure to Roundup at 36 ppm (0.036 g/L) for 30 minutes was sufficient to induce oxidative stress (a failure of energy metabolism, see later) and activate multiple stress-response pathways leading to cell death in the pre-puberty rat testis.

The team concluded [8]: “Altogether, the Ca²⁺-mediated disturbances by glyphosate-Roundup in rat testis cells around 36 ppm, could contribute to the reproductive effects observed in male agricultural workers exposed to this pesticide at prepubertal age.”

Detailed mechanisms of action identified

The team found that Roundup increases intracellular Ca²⁺ concentration by opening L-type -voltage-dependent Ca²⁺ channels – thereby allowing Ca²⁺  to enter the cells – as well as targeting the endoplasmic reticulum IP3 (inositol triphosphate) and ryanodine receptors (both Ca²⁺ release channels), leading to Ca²⁺ release and overload within the cells, setting off cell death. The mechanisms involved were inferred from experiments with specific inhibitors that cancelled out the effect of Roundup as well as Ca²⁺ influx; and confirmed by the increase in radioactive tracer ⁴⁵Ca²⁺uptake by testis incubated with Roundup at 36 ppm. These events were prevented by the antioxidants Trolox and ascorbic acid, which counteract the reactive oxygen species (see below) responsible for the oxidative stress. Activated protein kinase C, phosphatidylinositol 3-kinase, and the mitogen-activated protein kinases such as ERK1/2 and p38MAPK all play a role in eliciting Ca²⁺ influx and cell death.

Roundup also decreases the levels of reduced glutathione (GSH, the tissue’s own antioxidant) as consistent with oxidative stress, and increases the amounts of thiobarbituric acid reactive species (TBARS) and protein carbonyls, which are signs of oxidative damage from reactive oxygen species to lipids and proteins respectively.  Exposure to Roundup stimulates the activities of a whole collection of enzymes supporting the down-regulation of GSH levels.

The research team looked at acute Roundup exposure of both whole immature Wistar rat testis and isolated Sertoli cells in culture; and the findings were very similar in the two systems.

Based on their experimental results, the team propose that Roundup toxicity is due to Ca²⁺ overload, resulting in cell signalling fault, a stress response and/or defence against depleted antioxidant, all contributing to the death of Sertoli cells, thereby impacting on male fertility.

The new findings are consistent with the well-known involvement of Ca²⁺ in cell death from oxidative stress.  Oxidative stress causes Ca²⁺ influx into the cytoplasm from the extracellular environment and from the endoplasmic reticulum [9].  Rising Ca²⁺ concentration in the cytoplasm in turn causes Ca²⁺influx into the mitochondria and nuclei. In the mitochondria, Ca²⁺ accelerates the disruption of normal oxidative metabolism leading to necrotic cell death. In nuclei, Ca²⁺ modulates gene transcription and nucleases that control apoptosis (programmed cell death that involves fragmentation of DNA).

There is already evidence that glyphosate may act as an endocrine disruptor for both males and females by altering aromatase activity, oestrogen regulated genes, and testosterone levels in rats [10].  But Roundup acts via different mechanisms. Roundup exposure during pregnancy and lactation at a level that did not induce maternal toxicity in Wistar rats nevertheless induced adverse reproductive effects in male offspring, including decreased daily sperm production during adulthood, increase in abnormal sperms, and low testosterone serum level at puberty. In exposed female offspring, only a delay in vaginal canal opening was observed [11].

Oxidative stress and endocrine disrupting effects specific to Roundup

The key to understanding the action of Roundup on male infertility is the reactive oxygen species (ROS) generated in oxidative stress (see [12, 13]The Body Does Burn Water and Living with Oxygen, SiS 43). Not only are ROS implicated in practically every chronic human disease including cancer [14] (Cancer a Redox Disease, SiS 54), but also play an essential role in the pathogenesis of many reproductive processes as detailed in a review published in 2003 [15]. In male-factor infertility, oxidative stress attacks the lipids of the sperm plasma membrane and the integrity of DNA in the sperm nucleus.  In addition, ROS induce DNA damage, accelerate germ cell death and decrease sperm counts, thereby contributing to male infertility.

ROS is so closely linked to male infertility that infertile males generating high levels of ROS are 7 times less likely to initiate a pregnancy compared with those with low levels of ROS. A meta-analysis demonstrated that ROS levels were significantly correlated with the fertilization rate in couples undergoing in vitro fertilization [16].

Ashok Agarwal at the Center for Advanced Research in Human Reproduction, Infertility and Sexual Function, Cleveland Ohio in the United States led a retrospective study on 132 male factor infertility (MFI) patients (failure to initiate pregnancy with fertile partner after one year of unprotected sex) consisting of 24 with all normal sperm parameters, 38 with all abnormal parameter and the rest with 1 or more abnormal parameters [17]. They found that the 34 normal healthy donors (controls) had significantly higher sperm concentrations, motility and morphology compared with all MFI patients. There was a significant association between MFI and ROS with odds ratio of 4.25, independently of sperm parameters and age.  They concluded that high ROS is an independent marker of MFI, irrespective of whether these patients have normal or abnormal semen parameters. They proposed that ROS measurement should be included a part of idiopathic infertility evaluation, and treatment with antioxidants may be beneficial for such patents.

ROS are generated as intermediates in the central metabolic process whereby oxygen-breathing organisms obtain energy to fuel all their activities. The energy metabolism takes place in the mitochondria, the tiny membranous powerhouses within cells where fragments from the breakdown of glucose are oxidized ultimately into carbon dioxide and water. It involves a tightly coupled process of oxidative phosphorylation in which electrons and protons are extracted from the chemical fragments, with electrons transported down the electron transport chain and protons transported upthe proton gradient, so that their energy can be tapped to make ATP (adenosine triphosphate, the universal energy intermediate of the body) (for a good summary of the entire process see Chapters 21 and 22 of [18] Living_Rainbow_H2O, ISIS publication). During this tightly coupled process, ROS are generated as partially oxidized intermediates [13]. Consequently, disturbances that uncouple oxidative phosphorylation lead to a failure of oxidation and release the partially oxidized and damaging ROS intermediates into the cell, resulting in oxidative stress.

It is very likely that the primary target of Roundup, especially its POEA surfactant, is the mitochondria, which play a key role in the development of sperm cells and sperm motility [19]. In addition, male infertility could arise from ROS damages to mitochondrial DNA.

Francisco Peixoto at University of Trás-os-Montes, Real, in Portugal compared the effects of Roundup with glyphosate on isolated rat liver mitochondria [20] and found dramatic differences. Roundup collapses the transmembrane potential of the mitochondria and uncouples oxidative phosphorylation, depressing the rates of oxidation, with effects starting at 0.5 mM (7.5 ppm). These effects are most likely due to non-specific permeation of the mitochondrial membrane by Roundup or its adjuvant POEA.  In addition, Roundup specifically inhibited succinate dehydrogenase, succinate cytochrome c reductase, and ATP synthase and ATPase, key enzymes in oxidative phosphorylation. Glyphosate, on the other hand, does not have any significant effects on the function of mitochondria up to the highest concentration used, 15 mM (253.5 ppm).